El olor de la enfermedad

La medicina olió la enfermedad antes de poder medirla. Hipócrates describió el aliento de los pacientes con insuficiencia hepática. Avicena usaba el olor de la orina como indicador diagnóstico. Los médicos chinos catalogaban el aliento como marcador de enfermedad hace tres mil años. El mecanismo concreto que había detrás de cada observación no se entendía, pero las observaciones eran certeras, y fueron clínicamente útiles mucho antes de que la química pudiera explicarlas.

La medicina moderna abandonó en gran medida el diagnóstico olfativo cuando aparecieron las pruebas de laboratorio. Unas herramientas más cuantificables producían diagnósticos más defendibles; la nariz no se podía calibrar ni documentar. Lo que ha ocurrido en las dos últimas décadas es algo interesante: la biología molecular ha alcanzado a la nariz, y resulta que la nariz llevaba razón desde el principio. Muchas enfermedades tienen firmas características de compuestos orgánicos volátiles (COV) que emergen de forma fiable de la patología y son detectables por el olfato: por animales entrenados, por instrumentos sensibles y, en algunos casos, por humanos con una percepción suficientemente aguda. La práctica antigua era válida. Solo le faltaba un mecanismo.

Por qué huelen las enfermedades

El cuerpo humano produce continuamente cientos de compuestos orgánicos volátiles: a través del metabolismo, de la actividad bacteriana en la piel y en el intestino, de procesos celulares en todos los niveles. La mayoría se exhalan por los pulmones, se excretan con el sudor o se liberan en la orina y las heces siguiendo patrones constantes y relativamente estables que constituyen el perfil normal de COV de una persona.

La enfermedad altera ese perfil de maneras específicas, según cuál sea. Hay cuatro vías principales por las que la patología produce un olor característico.

La primera es la alteración de una vía metabólica. Cuando las vías enzimáticas normales se bloquean o se saturan —por un déficit enzimático, por un fallo orgánico, por una infección que secuestra el metabolismo celular—, se acumulan compuestos que en condiciones normales se convertirían y se eliminarían. Esas acumulaciones acaban alcanzando concentraciones lo bastante altas como para volatilizarse y escapar por los pulmones y la piel. El olor es el subproducto de un atasco metabólico: sustancias químicas que no deberían acumularse, acumulándose.

La segunda es el fallo de filtración. El hígado y los riñones dedican una parte importante de su esfuerzo a depurar de la circulación sistémica compuestos potencialmente olorosos antes de que lleguen a los pulmones o a la superficie de la piel. Cuando cualquiera de los dos órganos falla, esos compuestos permanecen en la sangre, alcanzan los pulmones y se exhalan. El olor de la enfermedad es el olor del sistema de filtración normal desbordado.

La tercera son los metabolitos microbianos. Las bacterias, los hongos y los parásitos tienen sus propios procesos metabólicos y producen sus propios subproductos volátiles. Una infección por un patógeno concreto introduce la firma química de ese patógeno en el entorno de COV del cuerpo. Especies distintas producen compuestos característicos a concentraciones identificables, y por eso algunas infecciones pueden, en principio, diagnosticarse por el olor sin esperar a los cultivos.

La cuarta es el metabolismo celular alterado en los estados patológicos. Las células cancerosas, las neuronas en degeneración y otros tejidos patológicos no metabolizan igual que las células sanas. Producen mezclas distintas de subproductos metabólicos a concentraciones distintas, y cambian sutilmente el perfil global de COV del cuerpo de maneras que no se corresponden con ningún fallo orgánico evidente pero que, con suficiente sensibilidad, resultan detectables igualmente.

Enfermedades concretas y sus firmas

La cetoacidosis diabética es el olor clínico más reconocido. Cuando el cuerpo quema grasa como combustible en ausencia de insulina suficiente, produce cuerpos cetónicos: acetona, acetoacetato, beta-hidroxibutirato. La acetona es volátil y se exhala por los pulmones en grandes cantidades. El aliento resultante tiene una cualidad afrutada, descrita como dulce, o como caramelos de pera o quitaesmalte. En medicina de urgencias, ese olor en el aliento de un paciente combinado con el cuadro clínico apropiado se considera un signo diagnóstico. Conviene señalar también que entre un tercio y la mitad de las personas son anósmicas específicamente a la acetona y sencillamente no pueden olerla: la herramienta diagnóstica no está a su alcance, sean cuales sean las circunstancias clínicas.

La insuficiencia hepática produce el fetor hepaticus —latín para «hedor de hígado», aunque en la práctica clínica a veces se le llama «el aliento de los muertos»—. Lo que observaban los romanos era el olor del sulfuro de dimetilo y el metilmercaptano acumulándose en la sangre y exhalándose por los pulmones. El hígado procesa normalmente la metionina (un aminoácido) y depura los subproductos azufrados de su metabolismo. En la insuficiencia hepática grave ese procesamiento falla, los tioles pasan directamente a los pulmones a través del cortocircuito portosistémico y emerge el olor característico: dulce, a moho, levemente fecal, con un trasfondo sulfuroso. La Cleveland Clinic lo describe como «huevos podridos y ajo». Es un signo tardío, que aparece en una fase de la enfermedad en la que ya se ha perdido una función hepática considerable, y en parte por eso Hipócrates podía asociarlo a un mal pronóstico.

La insuficiencia renal produce una firma distinta: el fetor urémico, un olor a amoníaco o a lejía en el aliento y a veces detectable en la piel. Cuando los riñones dejan de filtrar la urea de la sangre, la urea se acumula, circula y se convierte en amoníaco en la saliva, que se exhala por los pulmones. El olor es químicamente distinto del fetor hepaticus. Los clínicos que han trabajado en plantas de nefrología suelen contar que podían identificar a los pacientes dependientes de diálisis desde el otro extremo de una habitación.

La fenilcetonuria (PKU) y la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) son déficits enzimáticos metabólicos que producen olores característicos por la primera vía descrita más arriba. La PKU, causada por la incapacidad de metabolizar la fenilalanina, produce ácido fenilpirúvico y ácido fenilacético, origen de un olor a moho, a ratón, históricamente lo bastante intenso como para que las enfermeras de las plantas pediátricas contaran que podían identificar a los niños afectados antes de las pruebas. La MSUD produce una acumulación de metabolitos de aminoácidos ramificados, entre ellos la sotolona, una lactona de carácter intensamente dulce, acaramelado, a jarabe de arce, que da nombre al trastorno y es detectable en la orina y el sudor. Ambas afecciones se criban hoy al nacer en la mayoría de los países desarrollados, de modo que el olor clínico ya casi no se encuentra.

Las infecciones de heridas por Pseudomonas aeruginosa huelen a fruta, a veces específicamente a uva. El compuesto responsable es la 2-aminoacetofenona, un subproducto metabólico que produce específicamente Pseudomonas. Es lo bastante distintivo como para que enfermeras experimentadas en el cuidado de heridas afirmen poder identificar las infecciones por Pseudomonas por el olor antes de que vuelvan los cultivos. Clostridium difficile produce uno de los olores infecciosos más reconocibles: intensamente fétido, cercano al establo, con una acritud específica atribuida al p-cresol y al ácido isovalérico. En el entorno hospitalario, las infecciones por C. diff a veces son identificables para el personal clínico experimentado antes de la confirmación. La vaginosis bacteriana tiene su característico olor a pescado por la trimetilamina que producen las bacterias anaerobias, el mismo compuesto responsable de la trimetilaminuria (síndrome del olor a pescado), un trastorno metabólico en el que la enzima que normalmente oxida la trimetilamina hasta el N-óxido inodoro está ausente o es deficiente.

Entre los olores de enfermedad documentados históricamente están el de la fiebre tifoidea, descrito como pan recién horneado; el de la fiebre amarilla, como una carnicería; y el del sarampión, como plumas recién arrancadas. Los compuestos concretos que hay detrás de esas descripciones históricas no se han caracterizado del todo, pero las observaciones son lo bastante consistentes entre fuentes independientes como para resultar creíbles. Probablemente reflejen firmas reales de COV de los patógenos causantes o de la respuesta metabólica del cuerpo a ellos.

Los animales y el problema de la sensibilidad ampliada

La razón de que los perros sean útiles aquí no es que los olores de la enfermedad solo se detecten por medios extraordinarios. Es que las concentraciones a las que aparecen los COV de la enfermedad —sobre todo en fases tempranas— caen a menudo por debajo del umbral olfativo humano mientras se sitúan muy por encima del de un perro. Los humanos tenemos alrededor de 6 millones de receptores olfativos; los perros pueden llegar a 300 millones. El perro no está detectando algo químicamente distinto de lo que nosotros podríamos detectar en principio. Está detectando los mismos compuestos a concentraciones que no podemos registrar.

Los perros de detección entrenados han demostrado detectar crisis epilépticas, hipoglucemias en diabéticos, y una precisión de cribado para virus, infecciones bacterianas y múltiples cánceres, entre ellos el de mama, el de próstata, el de pulmón, el de ovario, el colorrectal y el melanoma. En el caso de la COVID-19, hubo estudios que encontraron que los perros podían detectar la infección con un 94-96 % de concordancia con la PCR, e identificar casos dos o tres días antes de que aparecieran los síntomas, operando sobre el perfil de COV de la replicación viral activa y no sobre síntomas que aún no se habían manifestado.

Se han publicado programas de investigación con perros, ratas, hormigas y otros animales detectando cánceres, diabetes, epilepsia, tuberculosis, malaria, infecciones del tracto urinario y SARS-CoV-2. Las ratas —en concreto, las ratas gigantes africanas entrenadas por la organización APOPO— llevan años usándose en el cribado de tuberculosis en el África subsahariana. Trabajan sobre muestras de esputo más rápido que la microscopía y con mayor sensibilidad. Una rata puede cribar 100 muestras en veinte minutos; un técnico de laboratorio tarda hasta cuatro días. El mecanismo es el mismo: las bacterias de la tuberculosis tienen un perfil de COV específico, las ratas se han entrenado con él, y la detección es fiable a concentraciones por debajo del umbral humano.

Joy Milne y la enfermedad de Parkinson

El caso humano más notable de esta literatura es el de Joy Milne, una enfermera escocesa cuyo marido, Les, fue diagnosticado de enfermedad de Parkinson en 1986. Durante muchos años ella había notado que él desprendía un olor almizclado, pero supuso que era exclusivo suyo. En 2012 asistió a un grupo de apoyo de Parkinson y olió el mismo olor característico en otros miembros con la enfermedad, lo que la llevó a preguntarse si sería un fenómeno más amplio.

Se dirigió al doctor Tilo Kunath, de la Universidad de Edimburgo, que diseñó una prueba en la que se pidió a Joy que oliera camisetas usadas por pacientes de Parkinson y por controles. Identificó correctamente las seis camisetas de pacientes. También señaló una camiseta del grupo de control, que resultó haber sido usada por alguien a quien se diagnosticó Parkinson ocho meses después. Había detectado la enfermedad antes de que aparecieran los síntomas clínicos.

Las pruebas preliminares indicaron que el olor estaba presente en zonas de alta producción de sebo —la parte alta de la espalda y la frente— y no en las axilas. La enfermedad estaba alterando la química del sebo, no el olor axilar. Los investigadores identificaron cuatro sustancias clave presentes en niveles anómalos en los pacientes de Parkinson: eicosano, octadecanal, ácido hipúrico y aldehído perílico. Joy figuró después como coautora del artículo publicado en ACS Central Science. El trabajo ha conducido hacia el desarrollo de una prueba diagnóstica con hisopo cutáneo.

Qué le hace exactamente la enfermedad de Parkinson a la química del sebo, y por qué lo hace, no se entiende del todo. Pero la observación fue real, la detección fue real, y lo que la hizo posible fue una persona con un olfato inusualmente agudo en contacto estrecho con otra durante el tiempo suficiente para advertir un cambio que al principio no podía explicar. La enfermedad tuvo olor años antes de tener síntomas.

La dirección diagnóstica

La respuesta científica a estas observaciones ha sido el desarrollo de la breathomics y la volatolomics, campos dedicados a caracterizar el perfil completo de COV del aliento, el sudor, la orina y otros biofluidos como herramienta de detección y seguimiento de enfermedades. Se están desarrollando narices electrónicas y espectrometría de masas del aliento como posibles instrumentos clínicos. La hipótesis de fondo es sencilla: si cada estado patológico produce una firma característica de COV, y si esa firma puede medirse con sensibilidad y especificidad suficientes, entonces la detección precoz no invasiva de enfermedades se vuelve posible mediante el olfato; o más bien, mediante instrumentos que hagan lo que hacen las narices, a los niveles de sensibilidad que alcanzan los perros y no a los que podemos manejar los humanos.

Esto no requiere biología nueva. Las enfermedades siempre han tenido estas firmas. Hipócrates tenía razón sobre el fetor hepaticus. Joy Milne tenía razón sobre el Parkinson. Las enfermeras que identificaban el C. diff por el olor de la planta tenían razón. El mecanismo era real y la química estaba presente. Lo que ha cambiado es la capacidad de caracterizar lo que hay con la precisión suficiente para construir a su alrededor herramientas diagnósticas reproducibles.

La nariz era un instrumento clínico válido. Solo estaba insuficientemente calibrada para la era de la medicina de precisión, e insuficientemente sensible para la enfermedad en fase temprana. La pregunta ahora es si los instrumentos y los animales pueden calibrarse para hacer de forma sistemática lo que el diagnóstico olfativo intuitivo hacía de forma intermitente: captar la firma química de la patología antes de que se convierta en cuadro clínico.

La historia sugiere que merece la pena intentarlo.