病の匂い

医学は病を測定できるようになる前に、病を嗅いでいた。ヒポクラテスは肝不全患者の息を記述した。アヴィセンナは尿の匂いを診断指標として用いた。中国の医家は三千年前に、息を疾病の指標として分類していた。個々の観察の背後にある具体的な機序は理解されていなかった——だが観察は正確であり、化学がそれを説明できるようになるよりはるか前から臨床的に有用だった。

近代医学は、臨床検査が利用できるようになると嗅覚診断をおおむね放棄した。より定量できる道具は、より弁護しやすい診断を生んだ。鼻は較正も記録もできない。この二十年に起きたのは、興味深いことだ。分子生物学が追いついてきて、鼻は最初から正しかったと判明したのである。多くの疾患は、病理から確実に立ち上がり、匂いによって——訓練された動物によって、高感度の機器によって、そして場合によっては十分に鋭敏な知覚を持つ人間によって——検出できる、特徴的な揮発性有機化合物（VOC）のシグネチャーを持つ。古代の実践は妥当だった。ただ機序を欠いていただけだ。

なぜ病は匂うのか

人体は絶えず数百種類の揮発性有機化合物を産生している——代謝を通じて、皮膚と腸における細菌の活動を通じて、あらゆる水準の細胞過程を通じて。その大半は肺から呼出され、汗として排出され、あるいは尿や便に放出される。その様式は一貫していて比較的安定しており、その人の正常なVOCプロファイルを構成する。

疾患はこのプロファイルを、疾患に応じた特定の仕方で撹乱する。病理が特徴的な匂いを生む経路は、主に四つある。

第一は代謝経路の撹乱である。正常な酵素経路が塞がれるか過負荷になると——酵素欠損によって、臓器不全によって、細胞代謝を乗っ取る感染によって——本来なら変換され除去されるはずの化合物が蓄積する。この蓄積はやがて、揮発して肺と皮膚から逃れ出るのに十分な濃度に達する。匂いは代謝の渋滞の副産物だ。蓄積するはずのない化学物質が、蓄積している。

第二は濾過の破綻である。肝臓と腎臓は、匂いを持ちうる化合物が肺や皮膚表面に達する前に全身循環から除去することに、その働きのかなりの部分を費やしている。どちらかの臓器が機能不全に陥ると、それらの化合物は血中に留まり、肺に達し、呼気として吐き出される。疾患の匂いとは、正常な濾過系が押し切られていることの匂いである。

第三は微生物の代謝産物である。細菌、真菌、寄生虫はそれぞれ固有の代謝過程を持ち、固有の揮発性副産物を作る。特定の病原体による感染は、その病原体の化学的シグネチャーを身体のVOC環境に持ち込む。種によって特徴的な化合物を、識別できる濃度で産生する——だからこそ、一部の感染は原理的には培養を待たずに匂いで診断できる。

第四は疾患状態における細胞代謝の変化である。がん細胞、変性しつつある神経細胞、その他の病的組織は、健常細胞と同じようには代謝しない。異なる代謝副産物の混合を異なる濃度で産生し、身体全体のVOCプロファイルを微妙に変える。それは明白な臓器不全に対応づけられるものではないが、それでも十分な感度があれば検出できる。

個々の疾患とそのシグネチャー

糖尿病性ケトアシドーシス はもっとも広く知られた臨床的な匂いである。十分なインスリンがない状態で身体が脂肪を燃料として燃やすと、ケトン体——アセトン、アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸——が産生される。アセトンは揮発性で、大量に肺から呼出される。その結果の呼気はフルーティな性質を帯び、甘い、あるいは洋梨のドロップやマニキュア除光液のようだと形容される。救急医療では、患者の呼気にこの匂いがあり、それに相応の臨床像が伴えば、診断的徴候とみなされる。付け加えておく価値があるのは、三分の一から半数のあいだのどこかの人が、まさにアセトンに対して嗅盲であり、単純にそれを嗅げないということだ——臨床状況がどうあれ、彼らにこの診断道具は使えない。

肝不全 は fetor hepaticus——ラテン語で「肝臓の悪臭」、臨床の場では「死者の息」と呼ばれることもある——を生む。ローマ人が観察していたのは、血中に蓄積して肺から呼出されるジメチルスルフィドとメチルメルカプタンの匂いだった。肝臓は通常メチオニン（アミノ酸）を処理し、その代謝で生じる含硫黄の副産物を除去する。重篤な肝不全ではこの処理が破綻し、チオール類は門脈大循環シャントを介して直接肺へ渡り、特徴的な匂いが立ち上がる。甘く、かび臭く、かすかに糞便的で、硫黄的な底の音を伴う。クリーブランド・クリニックはこれを「腐った卵とニンニク」と表現している。これは後期の徴候であり、肝機能がすでに大きく失われた病期に現れる。ヒポクラテスがこれを予後不良と結びつけられた理由の一端はそこにある。

腎不全 は別のシグネチャーを生む。尿毒症性口臭であり、呼気に——ときには皮膚からも感じ取れる——アンモニアあるいは漂白剤の匂いが立つ。腎臓が血中の尿素を濾過しなくなると、尿素は蓄積し、循環し、唾液中でアンモニアに変換されて肺から呼出される。この匂いは fetor hepaticus とは化学的に異なる。腎臓病棟で働いた経験のある臨床医は、透析依存の患者を部屋の反対側から同定できると語ることが多い。

フェニルケトン尿症（PKU）と メープルシロップ尿症（MSUD）は、上で述べた第一の経路を通じて特徴的な匂いを生む代謝酵素欠損症である。フェニルアラニンを代謝できないことによって起こるPKUは、フェニルピルビン酸とフェニル酢酸を産生する——かび臭く、ネズミのような匂いの源であり、歴史的にはそれが十分に強かったため、小児病棟の看護師が検査の前に罹患児を見分けられたと語るほどだった。MSUDは分岐鎖アミノ酸代謝産物の蓄積を生じ、そのなかにはソトロンが含まれる。強烈に甘く、カラメル、メープルシロップの性質を持つラクトンであり、この疾患の名の由来であって、尿と汗に検出される。いずれの疾患も先進国の多くでは現在出生時にスクリーニングされており、臨床的な匂いに出会うことはもうほとんどない。

緑膿菌 の創部感染はフルーティに、ときに具体的に葡萄のように匂う。責任化合物は2-アミノアセトフェノンで、Pseudomonas に固有の代謝副産物である。これは十分に特異的なので、経験を積んだ創傷ケア看護師は培養結果が返る前に匂いで Pseudomonas 感染を同定できると報告している。Clostridium difficile は感染症の匂いのうちもっとも見分けやすいものの一つを生む。激しく不快で、家畜小屋に近く、p-クレゾールとイソ吉草酸に帰される特有の刺激を持つ。病棟での C. diff 感染は、経験ある臨床スタッフには確定診断の前に同定できることがある。細菌性腟症 は嫌気性菌が産生するトリメチルアミンによる特徴的な魚臭を持つ。これはトリメチルアミン尿症（魚臭症候群）——通常トリメチルアミンを無臭のN-オキシドへ酸化する酵素が欠損ないし不足する代謝疾患——の原因と同じ化合物である。

歴史的に記録された疾患の匂いには、腸チフスの、焼きたてのパンと形容されるもの、黄熱の、肉屋の店先というもの、麻疹の、むしりたての羽根というものがある。これらの歴史的記述の背後にある具体的な化合物は完全には特定されていないが、観察は独立した複数の情報源にわたって十分に一貫しており、信頼に値する。おそらくは原因病原体から、あるいはそれに対する身体の代謝応答から生じる、実在のVOCシグネチャーを反映しているのだろう。

動物と、感度を拡張するという問題

ここで犬が役に立つ理由は、疾患の匂いが並外れた手段でしか検出できないからではない。疾患のVOCが現れる濃度が——とりわけ早期の疾患では——しばしばヒトの嗅覚閾値を下回り、それでいて犬の閾値をはるかに上回るからだ。ヒトの嗅覚受容体はおよそ600万、犬は最大で3億に達しうる。犬は、原理的に我々が検出できるものとは化学的に異なる何かを検出しているのではない。同じ化合物を、我々には登録できない濃度で検出しているのだ。

訓練された探知犬は、発作と、糖尿病患者の低血糖の検出を実証してきたほか、ウイルス、細菌感染、そして乳腺・前立腺・肺・卵巣・大腸のがんや黒色腫を含む複数のがんについてスクリーニング精度を示してきた。COVID-19の場合、犬はPCR検査と94〜96%の一致率で感染を検出でき、症状が現れる二、三日前に症例を同定できたとする研究がある——まだ現れていない症状にではなく、活発なウイルス複製のVOCプロファイルに基づいて働いているのである。

研究プログラムは、犬、ラット、アリ、その他の動物が、がん、糖尿病、てんかん、結核、マラリア、尿路感染症、SARS-CoV-2を検出したと報告している。ラット——具体的にはAPOPOという組織が訓練したアフリカオニネズミ——は、サハラ以南アフリカの結核スクリーニングで何年も使われてきた。喀痰検体を顕微鏡検査より速く、より高い感度で処理する。ラットは20分で100検体をスクリーニングできる。臨床検査技師なら最大4日かかる。機序は同じだ。結核菌には固有のVOCプロファイルがあり、ラットはそれで訓練されており、検出はヒトの閾値を下回る濃度で信頼できる。

ジョイ・ミルンとパーキンソン病

この文献のなかでもっとも注目すべきヒトの事例は、スコットランドの看護師ジョイ・ミルンである。夫のレスは1986年にパーキンソン病と診断された。長年にわたり彼女は、夫がムスク様の匂いを発していることに気づいていたが、それは彼に固有のものだと思っていた。2012年、彼女はパーキンソン病の患者会に参加し、同じ独特の匂いを、病を持つ他の参加者からも嗅ぎ取った。そこから、これがもっと広い現象ではないかと考えるようになった。

彼女はエディンバラ大学のティロ・クナート博士に接触し、博士はジョイに、パーキンソン病患者と対照群が着用したTシャツの匂いを嗅がせる試験を設計した。彼女は患者のTシャツ六枚すべてを正しく言い当てた。さらに対照群のTシャツを一枚指摘した——それは、その八か月後にパーキンソン病と診断されることになる人物が着ていたものだった。彼女は臨床症状が現れる前に病を検出していたのである。

予備的な試験は、この匂いが皮脂の分泌が多い部位——背中の上部と額——に存在し、腋窩には存在しないことを示した。疾患が変化させていたのは腋窩の匂いではなく、皮脂の化学だった。研究者たちは、パーキンソン病患者で異常な水準を示す四つの主要な化学物質を同定した。エイコサン、オクタデカナール、馬尿酸、ペリルアルデヒドである。ジョイは後に ACS Central Science に発表された論文の共著者として名を連ねた。この研究は、診断用の皮膚スワブ検査の開発へとつながっている。

パーキンソン病が皮脂の化学に何をしているのか、なぜそうするのかは、完全には解明されていない。だが観察は本物であり、検出は本物であり、それを可能にしたのは、並外れて鋭敏な嗅覚を持つ一人の人間が、最初は説明できなかった変化に気づけるだけの長い期間、ある人物と密に接していたという事実だった。この病には、症状を持つ何年も前から匂いがあった。

診断の向かう先

こうした観察に対する科学の側の応答が、ブレソミクスとボラトロミクスの発展である。呼気、汗、尿、その他の生体液の完全なVOCプロファイルを、疾患の検出と経過監視の道具として特徴づけることに捧げられた分野だ。電子鼻デバイスと呼気の質量分析が、臨床機器の候補として開発されている。根底にある仮説は率直なものだ。あらゆる疾患状態が特徴的なVOCシグネチャーを生み、そのシグネチャーが十分な感度と特異度で測定できるのなら、非侵襲的な早期疾患検出が匂いによって——というより、鼻がすることを、ヒトが到達できる感度ではなく犬が到達する感度で行う機器によって——可能になる。

これは新しい生物学を必要としない。疾患はつねにこれらのシグネチャーを持っていた。ヒポクラテスは fetor hepaticus について正しかった。ジョイ・ミルンはパーキンソン病について正しかった。病棟の匂いで C. diff を見分けられた看護師たちは正しかった。機序は実在し、化学はそこにあった。変わったのは、そこにあるものを、再現可能な診断ツールをその周りに組み上げられるほど精密に特徴づける能力のほうだ。

鼻は妥当な臨床器具だった。ただ、精密医療の時代に対しては較正が足りず、早期の疾患に対しては感度が足りなかっただけだ。いま問われているのは、直観的な嗅覚診断が断続的に行ってきたことを、機器と動物が体系的に行えるよう較正できるかどうかである——病理の化学的シグネチャーを、それが臨床像になる前に捉えるということを。

歴史は、試してみる価値があると示唆している。